O receptor-2 de fator de crescimento epitelial humano (HER2) tem um importante papel no crescimento, diferenciação e sobrevida dos processos envolvidos com as células normais. Contudo, a superexpressão do receptor HER2 contribui para o desenvolvimento do câncer, sendo considerado um evento precoce e estável na gênese do câncer de mama. Aproximadamente 15% a 25% das mulheres com câncer de mama têm superexpressão de HER2. A presença dessa superexpressão está associada com doença agressiva e particularmente com uma evolução ruim da doença, incluindo uma piora da sobrevida.

Herceptin® um novo anticorpo monoclonal que atua especificamente como alvo, os receptores de HER2, é utilizado hoje no tratamento do câncer de mama metastático com estes receptores positivos quando dosados por imunoistoquímica. O estudo clínico com Herceptin® tem demonstrado que este agente está associado com significante benefício clínico como monoterapia e em combinação com quimioterapia, incluindo uma melhora na sobrevida acima de 45% sobre a quimioterapia isolada (20 a 29 meses) em pacientes com doença mostrando na imunoperoxidase presença de HER2 positivo 3+. No estudo piloto em que os pacientes receberam combinação de tratamento com Herceptin® em primeira linha, houve um ganho enorme de benefício clínico comparado com pacientes que não receberam Herceptin®. Estes achados dão suporte para o uso de Herceptin® como tratamento de primeira linha.

Herceptin® é bem tolerado e não está associado com toxicidade acumulada. Assim, pacientes que recebem Herceptin® não experimentam efeitos colaterais típicos associados à quimioterapia, tais como alopecia, mielossupressão, náuseas, vômitos severos. O efeito colateral mais comum associado ao Herceptin® são reações relacionadas à infusão; estes são geralmente observados no primeiro ciclo de tratamento são muito menos freqüentes suas ocorrências nos ciclos subseqüentes. A cardiotoxicidade é o efeito adverso mais importante. Porém, é plenamente tratável e o paciente de risco é freqüentemente identificado antes de iniciar o tratamento.

Devido a estes fatos, quatro grandes estudos investigacionais usando Herceptin® de forma adjuvante estão em andamento hoje no mundo: O NSABP B-31, o NCCTG Intergroup N9831; o BCIRG (Breast Cancer International Research Group) 006, e o HERA (Herceptin® Adjuvant). Estes estudos foram desenhados para estudar pacientes com câncer de mama em adjuvância. Nestes quatro estudos que investigaram Herceptin® como adjuvante entrarão mais de 12.000 mulheres e serão determinados o benefício clínico que esta droga pode oferecer a mulheres com HER2-positivo.

NSABP B-31
O uso de antracíclico/ciclofosfamida (AC) seguido por um taxane é o tratamento padrão para câncer de mama primário com linfonodos positivos nos Estados Unidos. Baseado nisto, o NSABP B-31 está investigando AC seguido de paclitaxel mais Herceptin®. Em dois braços, os pacientes serão randomizados para receber AC (4 ciclos) a cada três semanas com ou sem Herceptin® semanalmente. Um total de 2.700 pacientes com linfonodos positivos, HER2 positivo 3+ por imunoistoquímica ou FISH+ com câncer de mama, deve ser recrutado num período de cinco anos. Os primeiros pacientes entraram no estudo em março de 2000 e até agora já entraram mais de 1.253 pacientes. Num primeiro levantamento com 1.000 pacientes será estabelecida a incidência de cardiotoxicidade e determinado o perfil de segurança de paclitaxel e Herceptin® seguidos da combinação AC. Os pacientes elegíveis para esta avaliação devem ter uma função cardíaca normal na afiliação inicial. A análise interina da função cardíaca será conduzida após a entrada de 100, 300 e 500 pacientes em cada braço de tratamento. Se a incidência de cardiotoxicidade estiver nos limites, nova avaliação será feita quando estiverem recrutados 1.700 pacientes. Neste ponto, o principal objetivo do estudo será a sobrevida global e a sobrevida livre de doença, respectivamente. A análise interina de eficácia está planejada para 96, 192 e 384 eventos. A principal análise de eficácia será realizada após 480 eventos.

A analise interina de segurança é conduzida por um comitê de monitorização independente a cada seis meses. No primeiro, a incidência de eventos adversos foi similar em ambos os braços do estudo. A incidência de toxicidade grau 2 foi claramente mais alta em pacientes que receberam paclitaxel e Herceptin® comparados com aqueles que receberam paclitaxel isolado (47% vs. 40%); toxicidade grau foi similar em ambos os braços (31% vs. 32%) e a toxicidade grau 4 foi mais baixa no braço do paclitaxel e Herceptin® comparada com o braço do paclitaxel isolado (2% vs. 6%). A conclusão do comitê foi que a incidência de cardiotoxicidade em ambos os braços do estudo permanece dentro do limite aceitável.

O NCCTG Intergroup N9831
Este estudo randomiza três braços que investigaram o regime AC (4 ciclos) a cada três semanas seguido de paclitaxel semanal (12 semanas); AC (4 ciclos) a cada três semanas seguido de paclitaxel (12 semanas) e Herceptin® (um ano); o terceiro braço é AC (4 ciclos) a cada três semanas seguido por paclitaxel semanal e Herceptin® (12 ciclos) seguido por Herceptin® semanal como monoterapia (40 ciclos). Este estudo recrutará 3.300 pacientes com linfonodos positivos e pacientes linfonodos axilares negativos de alto risco, HER2 positivo 3+ por imunoistoquímica ou FISH+ num período de recrutamento de 4,5 anos. Até então, 1.460 pacientes já entraram no estudo. O objetivo primário deste estudo é a sobrevida livre de doença nos três braços, com um seguimento total de 15 anos. Os objetivos secundários incluem a sobrevida global, o valor prognóstico do HER1 e HER2 com relação a sobrevida livre de doença e sobrevida global e a concordância do teste de HER2 por imunoistoquímica (HercepTest) e FISH e a relação com a sobrevida a longo prazo. O desenho deste estudo será capaz de avaliar a cardiotoxicidade destes regimes que recebem Herceptin® logo após a combinação AC, comparados com aqueles que recebem Herceptin® durante 12 semanas seguindo AC. O braço AC seguido de paclitaxel e Herceptin® do estudo do Intergroup foi temporariamente suspenso em janeiro de 2002, pois havia suspeita de que este braço tinha uma taxa de cardiotoxicidade mais acentuada, Porém, este braço foi reaberto após o primeiro levantamento interno analisado em junho de 2002 (n = 1.052). Esta análise demonstrou que a taxa de insuficiência cardíaca congestiva entre cada braço do tratamento e o controle ficou abaixo do limite estabelecido no início do estudo, que foi de 4%. Assim, o recrutamento de pacientes continua nos três braços. A análise da função cardíaca será baseada como foi determinado com 100, 300 e 500 pacientes após 6 meses após ter completado a quimioterapia com AC. A análise de segurança será baseada de três maneiras, comparando o controle versus cada braço do tratamento e entre os dois braços investigacionais com Herceptin®.

O BCIRG 006
Este estudo é mundial, fase III, multicêntrico e randomizado, que investiga Herceptin® em 3.150 mulheres (1.050 por braço de tratamento) com linfonodos positivos e negativos de alto risco, HER2 positivos (por FISH em dois laboratórios, um na América do Norte e outro na Europa. O estudo iniciou o recrutamento das pacientes em março de 2001 e até agora entraram 1.620 pacientes. As pacientes foram rendomizadas para um de três braços de tratamento: AC a cada três semanas (4 ciclos) seguido por docetaxel a cada três semanas (4 ciclos); segundo braço recebe AC a cada três semanas (4 ciclos) seguido de docetaxel a cada três semanas (4 ciclos) mais Herceptin® (um ano); ou docetaxel a cada três semanas mais carboplatina (6 ciclos) seguido de Herceptin® (um ano). O Herceptin® é administrado semanalmente em combinação com quimioterapia e a cada três semanas após, por um período total de um ano. Este terceiro braço com docetaxel, carboplatina e Herceptin® é baseado no sinergismo observado in vitro com esta combinação. A adição de análogo de platina ao Herceptin® em combinação com placlitaxel tem demonstrado recentemente aumento de sobrevida em pacientes com doença metastática em câncer de mama.

O primeiro objetivo do estudo é comparar a sobrevida livre de doença em cada braço. Os objetivos secundários incluem a comparação da sobrevida global, cardiotoxicidade, segurança na administração destas drogas e a qualidade de vida das pacientes envolvidas em cada braço. Além disso, o estudo avaliará marcadores patológicos e moleculares para predizer a eficácia em pacientes HER2 positivos e câncer primário da mama. As análises da eficácia serão realizadas com 654 e 1.308 eventos observados, respectivamente. A segurança cardíaca será estudada após 100, 300 e 500 pacientes randomizados em cada braço. O seguimento final com dez anos depois de iniciado o recrutamento do último paciente também está planejado.

Estudo HERA
O estudo HERA é internacional (não-EUA), randomizado com três braços, que está sendo dirigido pelo “Breast International Group” e o Lab Roche. Este estudo investigará Herceptin® como monoterapia por um ano ou dois anos versus observação. Ele é o único estudo que está investigando Herceptin® a cada três semanas (dose de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg a cada três semanas), um regime que foi baseado na meia-vida do Herceptin® de 28,5 dias. O primário objetivo deste estudo é comparar a sobrevida livre de doença em pacientes tratados com Herceptin® por um e dois anos versus observação. O estudo também investigará a sobrevida global, sobrevida livre de recidiva e sobrevida livre de doença a distância, que recebem Herceptin® em um versus dois anos, assim como a segurança, tolerância e incidência de cardiotoxicidade em pacientes que recebem Herceptin® versus observação. O estudo vai envolver 3.192 pacientes com linfonodos positivos ou negativos, HER2 positivo (IHC 3+ ou FISH-positivo). Diferentemente dos outros três estudos adjuvantes, no estudo HERA os pacientes receberam anteriormente quimioterapia adjuvante com antracíclicos ou não-antracíclicos. Desde o primeiro paciente em dezembro de 2001, o estudo HERA já recrutou mais de 952 pacientes e o recrutamento deve continuar até 2004. Uma análise interna da função cardíaca é planejada para ser realizada nos primeiros 300, 600 e 900 pacientes já tratados por seis meses. Análises dos dados de eficácia interina e final será realizada após 475 e 951 eventos. Os pacientes serão seguidos por dez anos após ter entrado o último paciente.

Estudos adicionais com Herceptin® adjuvante e neoadjuvante
Além do quatro principais estudos adjuvantes com Herceptin® outros estudos estão investigando Herceptin® em adjuvância. O ECOG, estudo E2198, está avaliando a incidência de cardiotoxicidade associada com AC seguido de Herceptin® como monoterapia versus observação após tratamento com paclitaxel mais Herceptin® em 234 mulheres submetidas a antracíclicos com HER2 positivo (IHC 2+/3+) com câncer de mama. O PACS 04 é um estudo com dois estágios que está sendo conduzido na França e na Bélgica. No estágio I, 2.600 pacientes com linfonodos positivos serão randomizadas para receber 6 ciclos de FEC100 ou epirrubicina mais docetaxel. No estágio II do estudo, mulheres que tiverem HER2 positivo serão randomizadas para receber Herceptin® como monoterapia a cada três semanas por um ano versus observação.

Juntamente com estes estudos adjuvantes, outros determinam a eficácia e a segurança do Herceptin® no tratamento primário. Em pouco tempo, estudos neo-adjuvantes com Herceptin® podem ajudar a estabelecer o papel da droga no tratamento primário e permitir estudos da biologia da doença com HER2 positivos após a terapêutica com Herceptin®. Dados iniciais de tratamento neo-adjuvante com Herceptin® são promissores. Em recente estudo piloto, Herceptin® mais paclitaxel foi associado e administrado no pré-operatório com uma resposta clínica de 75% dos casos e resposta patológica completa de 18% nas mulheres com HER2 positivo (IHC 2+ e 3+). Outro estudo neo-adjuvante e o randomizado NOAH (n = 270), no qual está sendo investigada doxorrubicina mais paclitaxel, seguida por paclitaxel seguido de CMF com ou sem Herceptin® a cada três semanas por um ano. O objetivo final do estudo inclui a resposta clínica, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança na administração.

Conclusão
O câncer de mama HER2 positivo é uma forma agressiva da doença que está associado a um pobre prognóstico. Estudos clínicos têm demonstrado que o anticorpo monoclonal anti-HER2, Herceptin® é um efetivo tratamento para câncer de mama metastático HER2 positivo. Baseados no papel do HER2 no desenvolvimento e eficácia no câncer de mama metastático, estudos foram iniciados para examinar o potencial do Herceptin® no tratamento primário.

Atualmente, não existe um “gold standard” no tratamento adjuvante no câncer de mama. Enquanto AC seguido de taxanes é o “standard” para mulheres axila-positivas na América do Norte, muitos regimes alternativos são utilizados na Europa e no resto do mundo. Os quatro principais estudos adjuvantes utilizando Herceptin® vão determinar a eficácia e a segurança na utilização dessa droga.

Fonte: Revista Prática Hospitalar Ano V, número 29, Setembro-Outubro/2003, por Prof. Dr. Fernando Medina da Cunha. Oncologista clínico do Centro de Oncologia de Campinas, e de Instituto de Oncologia de Piracicaba.

O Blog Virgem em Câncer e Lua na Esperança! reúne sob diversas categorias e tags centenas de posts dedicados à busca da melhoria de qualidade de vida, e cura, de pacientes oncológicos, bem como prevenção. Contudo não trata o Blog do que não lhe é pertinente: fazer o papel de médicos especialistas. Procure sempre um especialista da área que busca informação. Informação é sempre a melhor ferramenta. Converse com seu médico.

Anúncios