Imagine um fármaco que, injetado no corpo humano, identifica com rapidez qualquer foco de tumor, onde quer que esteja e por menor que seja. Pense numa radioterapia que, em vez de ser aplicada por grandes bombas, é feita por um elemento radioativo microscópico, colocado junto ao tumor, com a mesma eficácia dos aparelhos enormes e sem afetar células sadias. Calcule o que pode encontrar um anticorpo monoclonal, mais específico e mais sensível que os tradicionais, capaz de localizar um determinante antigênico de um antígeno – para o diagnóstico de um câncer embrionário, como o de cólon, indetectável por outro método.

Gerador de tecnécio-99M Ipen produz 21 produtos radioativos e 15 tipos de reagentes liofilizados, com faturamento de R$ 25 milhões por ano.
Todos esses – e outros – compostos marcados com radioisótopos já existem em alguns dos mais importantes centros de pesquisa do mundo e são produzidos no Brasil por equipes de pesquisadores do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen), em São Paulo. Os radiofármacos evoluem rapidamente e são cada vez mais utilizados em procedimentos médicos, especialmente em medicina nuclear e oncologia. O Ipen produz 21 produtos radioativos e 15 tipos de reagentes liofilizados (para marcar com Tc-99m), num faturamento anual de R$ 25 milhões. “O atendimento com radiofármacos cresce a uma taxa de 10% ao ano”, avalia o físico Cláudio Rodrigues, superintendente do Ipen. Este ano, 2 milhões de pessoas serão atendidas em 278 hospitais e clínicas, contra 800 mil há sete anos. Nos Estados Unidos, cerca de um quarto dos pacientes dos hospitais recebe algum procedimento que envolve energia nuclear.

Os benefícios de que esses pacientes usufruem são, principalmente, no diagnóstico precoce do câncer e de doenças cardíacas e neurológicas e no tratamento menos invasivo e mais eficaz de tumores. Nesse contexto destaca-se o Flúor-18, radioisótopo produzido num acelerador cíclotron, com meia-vida de menos de duas horas, ao fim do que a sua radioatividade decai pela metade. Associado ao deóxiglucose (Fluordeoxiglucose, ou 18-FDG), o radioelemento revela, pela emissão de pósitrons (partículas de antimatéria que corresponde ao antielétron), as áreas do organismo com metabolismo intenso de glicose, como o cérebro, o coração e os tumores, ainda que em estágio muito inicial. A leitura desses resultados deve ser feita ou numa câmara PET (Positron Emission Tomography), ou, na falta dela, numa gama-câmara (com circuito em coincidência) que detecta a radiação.

Vida curta
A Constituição Brasileira prevê que a produção de elementos radioativos é monopólio da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) e seus organismos subordinados. O Ipen, por exemplo, fabrica o Flúor-18 que tem curta meia-vida e portanto deve ser utilizado nas suas proximidades, em São Paulo. “A cidade mais distante que podemos atender com este radiofármaco é Campinas”, diz Cláudio Rodrigues. Por isso, existe uma demanda dos setores médicos e científicos para flexibilizar a produção do Flúor-18 e permitir a hospitais operar babyciclotrons, sob a fiscalização da CNEN. “Só assim teremos o radiofármaco nas quantidades e no prazo necessários”, justifica o médico Jairo Wagner, responsável pelo setor de Medicina Nuclear do Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo. Na sua opinião, um hospital de porte necessita do 18-FDG, no mínimo, duas vezes por dia, mas o Ipen só consegue fornecê-lo duas vezes por semana.

Embalagem do radiofármaco samário. Atendimento com radiofármacos no Brasil cresce 10% ao ano.
Enquanto a flexibilização não chega, hospitais e clínicas utilizam o gerador de Tecnécio-99m, produzido pelo Ipen desde 1981 e que lidera sua produção (240 geradores fornecidos por semana). Esse radioisótopo permite boa visualização do cérebro, glândulas salivares, tireóide e outros órgãos e tecidos, podendo diagnosticar principalmente cânceres, lesões e obstruções por coágulos sanguíneos. Em vez de comprar o radiofármaco, o hospital recebe e opera um gerador portátil que produz o Tecnécio, que é resultado do decaimento do Molibidênio, com meia-vida de 66 horas.

Assim, a cada 24 horas, é possível obter Tecnécio com radioatividade máxima e meia-vida de 6 horas e o sistema se comporta como se tivesse a meia-vida do Molibidênio, permitindo o transporte em distâncias mais longas.
Desde sua fundação, em 1957, o Ipen tem-se dedicado à pesquisa e produção de radiofármacos marcados com gama-emissores para diagnósticos. A tendência agora é investir em radiofármacos marcados com beta-emissores para terapias, prevê Constância Pagano Gonçalves da Silva, gerente do Centro de Radiofarmácia (CR), que desenvolve pesquisas no Instituto desde 1958.

É um avanço estimulante na produção de radioelementos para uso em medicina. Além dos já tradicionais gama-emissores produzidos pelo Ipen, como o Crômio-51, Iodo-131, Gálio-67, Tálio-201 e outros, atualmente já é possível utilizar-se produtos mais sofisticados, com tecnologia brasileira, como o beta-emissor Samário-153, associado ao composto fosfonado, para alívio da dor em doentes com metástases ósseas. Até 1995, quando o IPEN passou a fabricar o Samário-153, essas fortes dores eram combatidas com Estrôncio, um radiofármaco importado de altos custos. “Há pacientes que voltam a caminhar com a aplicação de Samário-153”, conta Constância Pagano.
O Samário, com meia-vida de 46 horas, tem resposta clínica entre o quinto e o décimo dia após a aplicação endovenosa e seu efeito é continuado por oito a dez semanas. O paciente não necessita de internação, bastando alguns cuidados com a urina por 24 horas. A dose de Samário custa R$ 380,00, enquanto a do Estrôncio-89, importado, fica em US$ 2 mil.

Uma das mais promissoras inovações é a braquiterapia, técnica de irradiação de tumores a curta distância, com a introdução de pequenas fontes radioativas muito próximo às lesões, ou em contato com elas, com a radiação necessária para atacar as células cancerosas, sem atingir as demais. Os radioisótopos já comercializados em braquiterapia pelo Ipen são os fios flexíveis de Irídio-192. Revestidos de platina, com diâmetro de 0,3 mm e comprimento de 50 cm, esses fios podem ser cortados na medida necessária e adaptam-se às regiões do corpo afetadas (por isso são indicados para tratamentos em partes moles). Depois de algum tempo, são retirados e podem ser reutilizados enquanto mantêm a radioatividade; sua meia-vida é de 74 dias. Desde 1997, quando o Ipen passou a produzir os fios de Irídio, não se recorreu a importações. Isso significou principalmente redução de custos: o preço de cada 50 cm caiu de US$ 1 mil para R$ 1 mil.

Sala de controle do Ciclotron: este ano 2 milhões de pessoas serão atendidas em 278 hospitais e clínicas com produtos desenvolvidos no Ipen.
A produção dos fios no Brasil começou com a construção de hot cell (laboratório blindado) no Ipen“, conta a física Maria Elisa Rostelato, responsável pelas pesquisas e há 25 anos na instituição. A pesquisadora não se esquece da emoção que sentiu ao conhecer a primeira paciente brasileira a ser beneficiada com os fios e ao acompanhar a sua recuperação. Para produzir este radiofármaco, o Ipen teve de desenvolver tecnologia própria, pois o know-how de empresas privadas não estava disponível.

Nova terapia com menos efeitos colaterais
Atualmente, a equipe de braquiterapia do Ipen está empenhada na construção de um laboratório que permitirá, em 18 meses, a produção de sementes de Iodo-125 utilizadas, principalmente, em câncer de próstata. Cada semente é uma cápsula de titânio de 0,8 mm de diâmetro externo e 4,5 mm de comprimento, que acomoda, no seu interior, um fio de prata de 0,5 mm de diâmetro e 3 mm de comprimento, contendo Iodo-125 adsorvido. Sua meia vida é de 60 dias. Em cada paciente com câncer de próstata é feito o implante permanente de 80 a 120 sementes, conforme indicação médica. Uma radiação de 29keV ataca somente o tumor. “É uma terapia menos invasiva que as tradicionais”, diz Elisa Rostelato. “E os efeitos colaterais, como incontinência urinária e impotência sexual, caem de 70% para apenas 15% dos casos.” Para se ter uma idéia da importância dessa terapia, a mortalidade por câncer de próstata mais do que triplicou nas últimas duas décadas no Brasil.

Ciclotron: o acelerador de partículas utilizado para produzir radioisótopos coloca o Brasil na tecnologia de ponta nesta área.
Ainda entre os beta-emissores, há destaque para a Cápsula de Iodo-131, aplicada na correção de desordens na função da tireóide ou em tumores nessa glândula. É uma cápsula dura de gelatina, feita com tecnologia que permite sua absorção pelo organismo no tempo necessário para que o radiofármaco chegue até a tireóide, execute o tratamento e seja eliminado.

Outras pesquisas do Ipen acenam com produtos revolucionários para os próximos anos. É o caso dos peptídios, substâncias cada vez mais focadas que reconhecem receptores específicos, como o VIP (Peptídio Intestinal Vasoativo), marcado com Iodo-123, que detectam expressões exacerbadas neuroendócrinas nas áreas intestinal e no pâncreas. Atualmente, para esse fim, os médicos só têm acesso a produtos importados de análogos sintéticos da somatostatina, marcados com Índio-111.

Diagnóstico de lesões
O desenvolvimento desses produtos não encontra problemas na marcação, diz a pesquisadora responsável pelo Grupo de Moléculas Marcadas, Marycel Figols de Barboza: “A maior dificuldade é a geração do substrato, o que exige altos investimentos em sínteses de matéria-prima.” Para isso, o Ipen, em conjunto com a Faculdade de Bioquímica Farmacêutica da Universidade de São Paulo, está desenvolvendo um ligante para receptor cerebral benzodiazepínico, que ajudará a diagnosticar lesões, como as causadas por mal de Parkinson e demência.

Para um observador eventual, é difícil entender como um órgão estatal como o Ipen é capaz de desenvolver e produzir radiofármacos de tecnologia avançada, em princípio, ao alcance de uns poucos laboratórios particulares dos Estados Unidos, Inglaterra e Bélgica (no caso das sementes de Iodo-125, o Brasil foi o terceiro país a conquistar a tecnologia necessária). A explicação está no empenho dos pesquisadores e técnicos, que combinam conhecimento, criatividade e ousadia para aventurar-se no desconhecido.

Um dos melhores exemplos dessa determinação é Constância Pagano, homenageada pelo ministro da Ciência e Tecnologia, Ronaldo Sardenberg, em meados de setembro passado. Um ano depois da criação do Ipen, ela iniciou suas pesquisas na instituição. Em 1961, fez estágio na França e trouxe para o Brasil o modelo europeu de produção de radiofármacos. Desde então, não cessou de formar novas equipes de pesquisadores. Na área de radioterapia, ela foi imprescindível para permitir que a ciência brasileira pudesse atingir o estado da arte em radiofármacos.

Para conhecer mais:
Sociedade Brasileira de Biologia e Medicina Nuclear

Associação Latino-americana de Sociedades de Biologia e Medicina Nuclear

American Prostate Society

American Brachytherapy Society

Rachel Regis é jornalista e autora dos livros O Despertar da Empresa Brasileira, em parceria com Jair Moggi, e Recursos Humanos e Globalização, em parceria com Flávio Toledo.

Fonte: por Rachel Regis para Scientific American Brasil. Outubro, 2002.

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